Uważa się, że Wezuwiusz (wraz z całym łukiem wulkanicznym przebiegającym przez Kampanię) powstał w wyniku zderzenia płyt tektonicznych, afrykańskiej i auroazjatyckiej. Cały region był przedmiotem aktywności wulkanicznej od co najmniej 400 tys. lat, ale pod koniec tego okresu charakter tej aktywności uległ zmianie. Mniej więcej 19 tys. lat temu zaczęła się seria gwałtownych wybuchów, z których przedostatni, zwany erupcją Avellino, miał miejsce w epoce brązu, ok. 1800 r. p.n.e. (zniszczone zostały wówczas m.in. osady położone w miejscu, gdzie dziś leży Neapol), a ostatni, w wyniku którego Wezuwiousz został uformowany w takim mniej więcej kształcie, w jakim go dziś widzimy - w 79 roku n.e.
Wnętrze krateru Wezuwiusza
Zachował się szczegółowy opis wybuchu w 79 r. n.e., przekazany w dwóch listach do Tacyta napisanych przez Pliniusza Młodszego (który wraz ze swym wujem, Pliniuszem Starszym, obserwował pierwszą fazę wybuchu z portu Misenum, z odległości ok. 35 km). Skutki erupcji były katastrofalne: z powierzchni ziemi zostały starte Pompeje i Herkulanum, zniszczone zostały też Stabie. Stracił wówczas też życie Pliniusz Starszy, który był dowódcą rzymskiej floty w Misenum i który wyruszył na Zatokę Neapolitańską z ekspedycją ratunkową (choć nie jest pewne, czy zginął w wyniku zatrucia gazami, czy też zmarł nagle z innych powodów). Po roku 79 Wezuwiusz wybuchał jeszcze wielokrotnie (szczególnie aktywny był w latach 1631-1872); żadna z tych erupcji nie była tak groźna jak ta, ktora zniszczyła Pompeje, choć np. podczas wybuchów w 472 roku i w 1631 roku popiół z Wezuwiusza spadł aż na Konstantynopol (Stambuł), oddalony od wulkanu o ponad 1200 km. Ostatni wybuch miał miejsce w roku 1944; od tego czasu wulkan drzemie, nie ulega jednak wątpliwości, że w każdej chwili może się obudzić.